jueves, 22 de mayo de 2014

Relación entre radiaciones y cáncer



Para entender como es que se produce este tipo de carcinogénesis, se debe entender primero que es la radiación.

La radiación es la propagación de energía en forma de partículas,(o sea que tienen masa) o en forma de radiación electromagnética (en forma de paquetes de energía o fotones), en forma de onda, o sea con movimiento ondulatorio.

Las partículas de radiación junto con una radiación electromagnética se producen a partir de átomos de sustancias inestables, cuya inestabilidad parte de un desequilibrio entre el numero de protones y neutrones.

  • Si se libera un neutrón o un protón para estabilizarse, se produce un "lanzamiento" de la partícula, sea neutrón o protón, en forma de radiación Alfa.
  • Si en cambio, la inestabilidad se compensa produciendo el lanzamiento de un electrón, es llamada radiación Beta.
  • También hay una tercera posibilidad de compensación que se produce cuando el átomo pasa de un estado de excitación alto a uno mas bajo produciendo la liberación de energía en forma de radiación electromagnética, en este caso radiación gamma. 

Por otro lado, otras radiaciones electromagnéticas, tienen diferente origen, como es el caso de los Rayos X, que vienen de fenómenos extranucleares a nivel de los orbitales de los electrones, al producirse su desaceleración. Otra radiación importante es la radiación UV proveniente del sol.

No todas las radiaciones electromagnéticas son carcinogénicas, esto depende del nivel de energía que tengan, y esto se ve indicado por el rango de frecuencia o longitud de onda que tenga cada radiación. La frecuencia de una radiación es la cantidad de crestas que aparecen en una unidad de medida, y la distancia entre 2 crestas, es la longitud de onda.



En base a su capacidad de arrancar electrones de un átomo a su paso mientras atraviesa un material, se clasifican en Radiaciones Ionizantes y Radiaciones No Ionizantes.
  • Radiaciones Ionizantes: Rayos Gamma, Rayos X, parte del espectro de los Rayos UV y Particulas Alfa y Beta.
  • Radiaciones No Ionizantes: Resto del espectro UV, luz visible, ondas infrarrojas, ondas de radar, de radio y microondas.

Radiaciones Ionizantes

Debido a su capacidad de ionizar, producen diferentes efectos en las células, que se pueden clasificar en:
  • Efectos de acción directa
Producen daño directo a moléculas sensibles de las células, como es el caso del ADN. Este tipo de daño es propio de las partículas Alfa.
  • Efectos de acción indirecta
Produce daño indirecto, al producir reactivos de oxigeno a partir del agua intracelular, que van a ir dañando proteínas y ADN. Este daño es típico de las radiaciones electromagnéticas, que son las administradas en la radioterapia, y son mas efectivas cuando son irradiadas en un tejido con oxigeno justamente por esta razón.

Los daños pueden ser dentro de las facilmente reparables: perdidas de puentes de hidrógeno, perdida o cambio de una base nitrogenada, ruptura de una cadena del ADN, mientras que una dificilmente reparable es la ruptura de ambas cadenas de ADN y la irreparable es una unión cruzada de ambas cadenas.

Estas reparaciones pueden producir deleciones, translocaciones e inversiones con aparición de mutaciones, mientras que si no se puede producir la reparación, la célula muere. Si una reparación produjo una mutación en un protooncogen induciendo su expresión o produciendo la inhibición de un gen supresor, estaremos un paso mas cerca del cáncer, o ante el desencadenante de el si ya se habían acumulado las mutaciones necesarias.

Radiaciones No Ionizantes: Rayos UV.

Este tipo de radiación lesiona el DNA produciendo dímeros de pirimidina, que pueden no ser adecuadamente reparados en personas que padecen enfermedades relacionadas con defectos de reparación del DNA (xeroderma pigmentosum). La radiación ultravioleta induce el 90% de los cánceres de piel en humanos, especialmente del tipo no melanoma. Así exposiciones cortas pero intensas que llevan a quemaduras están relacionadas con incrementos en melanomas, mientras que las exposiciones de larga duración, especialmente en trabajadores del campo y la pesca, llevan a incrementos en tumores no melanoma.

Tipos mas frecuentes de cáncer relacionados con radiaciones ionizantes

Los tejidos mas frecuentemente asociados con las radiaciones ionizantes son, en orden decreciente:


  • Médula Osea
Producen neoplasias en la médula osea, Leucemias, que producen un aumento de leucocitos en sangre, pero también pueden producir alteraciones en los demás tipos celulares con origen en ese tejido, como son los precursores mieloides, eritroides, megacariociticos y monociticos.

  • Tiroides
Generan neoplasias en la Tiroides, donde el mas común es el adenocarcinoma papilar de tiroides, que compone el 80% de los canceres de Tiroides, que generan en general nódulos frios (no producen hormonas).

  • Pulmón, Mama y Glándula Salival
El cáncer de pulmón es el cáncer de mayor frecuencia en hombres y el tercero en frecuencia en la mujer, después del cáncer de mama. Las radiaciones a bajas dosis durante tiempos prolongados, también favorecen estos tipos de cáncer, donde se ha encontrado una mayor incidencia en pacientes con cáncer de glándulas salivales de cáncer de mama, que fueron irradiados.

Rayos UV

Son radiaciones electromagnéticas de las cuales partes de su rango de longitud de onda es ionizante y parte no, en general son tomadas como no ionizantes. La mayor fuente de rayos UV es el sol, aunque hay otras fuentes que son artificiales. La luz del sol está compuesta principalmente por radiaciones cuyas longitudes de onda componen los rayos infrarrojos, la luz visible, y los rayos UV.

Hay 3 tipos de rayos UV, cada una con su rango de longitud de onda. A mayor longitud de onda, va a tener una mayor capacidad de hacer daño, pero al mismo tiempo, va a tener menor capacidad de penetrar.


  • UVA: Posee la longitud de onda más larga de los tres y el que llega en mayor cantidad a la superficie de la Tierra. Es el responsable del bronceado inmediato, penetra en las capas más profundas de la piel y contribuye al envejecimiento de ella y a su neoplasia.
  • UVB: Tiene una longitud de onda algo más corta, penetra en menor medida la atmósfera por lo tanto llega en menor cantidad a la Tierra, y penetra con menor profundidad en la piel, llegando solo a las capas superficiales. Es responsable del bronceado tardío, quemaduras, del envejecimiento cutáneo y facilita la aparición de cáncer.
  • UVC: Poseen la longitud de onda más corta de las 3 radiaciones UV, por lo tanto es la más dañina, pero al ser la que tiene más energía, es filtrada totalmente por la atmósfera (la capa de ozono, en zonas donde está presente).


Cáncer relacionado con rayos UV

El tipo de cáncer más frecuente mundialmente es el cáncer de piel, cada año ocurren de 2 a 3 millones de cáncer de piel no melanoma, y 130.000 melanomas. El 50% de las personas mayores de 65 años va a desarrollar cáncer de piel y el 25% de ellos padecerá más de una vez de ellos en su vida. Sin embargo, para que se desarrolle el cáncer, se deben dar una serie de factores predisponentes individualres y medio ambientales, donde los más importantes son la radiación solar y el tipo de piel.

La radiación solar es necesaria en una cantidad normal para la producción de Vitamina D, pero en dosis mayores está directamente relacionada con la formación de cáncer de piel, sobretodo en individuos de piel blanca, y en forma muy probada en el caso del carcinoma escamoso.

Los diferentes tipos de crecimientos anormales en la piel pueden ser clasificados en Benignos (principalmente Queratosis Actínica) y Malignos, dentro de ellos en Cáncer de Piel No Melanoma (grupo donde entran las neoplasias derivadas de los queratinocitos o de la célula epidérmica, y está compuesto por el Carcinoma Basocelular y el Carcinoma Espinoso o Escamoso) y el Melanoma Maligno.

Benigna:

Queratosis actínica: Es una displasia caracterizada macroscopicamente como una lesión en general menor a 1 cm sobre zonas de piel clara que ha estado expuesta al sol, con una coloración rojiza u oscura, con una textura áspera y a veces presentando un exudado cubriéndose de costras. Microcopicamente poseen hiperqueratosis, paraqueratosis, hiperplasia de células basales o atrofia de ella, con anaplasia de ellas y presentando fibras de colágeno menos basófilas, con color levemente gris por desgaste por la luz solar. Si la displasia ocupa todo el espesor del epitelio, se considera carcinoma in situ de Carcinoma Escamoso.


Malignas:

Carcinoma Escamoso o Espinocelular: Es una neoplasia maligna caracterizada macroscopicamente por placas rojizas bien definidas con descamación variable que pueden ulcerarse y apreciarse bordes perlados, que aparecen en pacientes con signos claros de fotoenvejecimiento en la piel como arrugas, telangiectasias y manchas solares, y queratosis actínica,  Su capacidad de metastatizar depende del espesor de la lesión y el grado de invasión hacia la hipodermis. Los que derivan de una queratosis actínica suelen ser menos agresivos que los derivados de zonas antiguamente quemada, ulceras y piel no expuesta al sol, que son menos predecibles.





Microscopicamente se caracterizan por una atipía y desorganización celular en todo el espesor del epitelio, pudiendo invadir el tejido subyacente al pasar la membrana basal. Al ser invasores muestran una diferenciación variable, donde las células similares a queratinocitos se agrupan en nidos liberando queratina, formando las perlas córneas, o pueden ser células redondeadas con atipía con focos de necrosis y queratinización unicelular.

Proporción de 1:10 con el basocelular, es menos frecuente y puede aparecer en epidermis y mucosa.



Tanto la Queratosis Actínica como el Carcinoma Espinocelular están relacionados con el cuerno cutáneo, formado por hiperqueratosis.




Carcinoma Basocelular: Es la neoplasia maligna de piel más frecuente, y que no metastatiza, que macroscopicamente se puede presentar en 2 formas, siendo ellas la superficial o multifocal y la nodular, que es la más frecuente.

 La nodular se compone de pápulas o nódulos rosáceas traslúcidas perladas con vasos subepidermicos dilatadas (telangiectasias), pueden tener melanina, tomando un color más pardo u oscuro y crecimiento progresivo, hacia la profundidad. Mientras que el superficial toma la apariencia de placas rosáceas traslúcidas perladas que crecen en extensión, también pudiendo contener melanina. Aunque se expanden lentamente, si se dejan estar pueden ulcerarse y extenderse a huesos.

Nodular:



Superficial:



Histologicamente se caracterizan por células similares a las basales de la epidermis en islotes o cúmulos de crecimiento en profundidad o en extensión dependiendo de si el tipo es nodular o multifocal, que presentan núcleos basófilos grandes, poco citoplasma en las células y en la periferia de los cúmulos estando alineadas en un patrón en empalizada, con una separación del estroma por una hendidura o artefacto.



jueves, 8 de mayo de 2014

Mastocitos, rol en la inflamación


Para saber que rol cumplen los mastocitos o células cebadas en la inflamación, es preciso conocer primero que son los mastocitos.

Son granulocitos residentes en diferentes tipos de tejidos, preferiblemente en las zonas fronterizas con el medio externo como debajo de epitelios como la piel, mucosa gástrica y respiratoria, así como también debajo de serosas, nervios y vasos. Su origen se encuentra en la médula ósea, de una célula en común con los basófilos, que explica que ambos sean granulocitos, con las histamina y heparina, pero con la diferencia que los basófilos salen maduros de la médula, mientras que los mastocitos maduran al llegar a su tejido, y de acuerdo al tejido (y los factores de crecimiento que libere), van a adquirir diferentes características al madurar.

En sus gránulos además de contener histamina y heparina, contienen serotonina y proteasas como las triptasas y quimasas. Las triptasas producen un aumento de la permeabilidad vascular y la degradación de las proteínas de la matriz extracelular para facilitar la migración celular a través de los tejidos. Las quimasas a su vez, atraen linfocitos, neutrófilos y eosinófilos, degradan la fibronectina y activan a las metaloproteasas o proteasas de la matríz, para degradar al colágeno.

Los mastocitos presentan una gran cantidad de receptores que les permiten reaccionar a diferentes estímulos de manera específica e inespecífica:

  • Específica: Al unirse un antígeno al sitio variable de la Ig E, la porción variable se une al receptor FceRI. 
  • Inespecífica: El mastocito reconoce componentes bacterianos, ionóforos de calcio o neuropéptidos, entre otros.
La respuesta del mastocito será "inmediata" o de "fase tardía".
  • Inmediata: Se liberan en minutos el contenido de sus gránulos.
  • Respuesta de fase tardía: Se produce la síntesis de novo de prostaglandinas y leucotrienos, así como también varias IL (3,4, 5, 6, 8, 10, 13) y TNFalfa. 
De todo lo expuesto, se ve que los mastocitos tienen un papel muy importante en la inflamación, atrayendo células y facilitándoles el camino mediante la degradación de proteínas y produciendo la vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular y expresión de moléculas de adhesión mediante las sustancias encontradas en sus gránulos, así como también en la regeneración de tejidos por su interacción con fibroblastos y en la angiogénesis, aunque también intervienen en enfermedades como la mastocitosis, el asma, alergias y shock anafiláctico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.









Estatosis, lípidos en células parenquimatosas

Esteatosis

La esteatosis es el daño celular reversible, también llamado degeneración grasa o degeneración adiposa, que se da por acumulación anormal de lípidos (en su mayoría triglicéridos) dentro de células parenquimatosas en forma de vacuolas, que refleja un desequilibrio entre la síntesis o ingreso de lípidos y su eliminación.





El órgano más afectado generalmente es el hígado, pero puede afectar cualquier órgano, comunmente el corazón, riñones y músculo.

La esteatosis puede ser clasificada en base al tamaño de las vacuolas (por lo tanto a la cantidad de lípidos presente dentro de ellas) en:


  •  Esteatosis microvacuolar al presentar poca cantidad de lipidos distribuidos en varias vacuolas pequeñas en el citoplasma con la célula parenquimatosa presentando un núcleo en posición normal.


  •  Esteatosis macrovacuolar al tener dentro suyo una gran cantidad de lípidos en una única vacuola de gran tamaño que produce el desplazamiento del núcleo hacia la periferia, como se ve marcado con un círculo en verde en la imagen inferior.



La esteatosis, aunque en una primera instancia no provoca daños graves, al haber grandes acumulaciones de lípidos, se puede provocar la lisis de la célula contenedora.

Patogenia

¿Cómo se produce la esteatosis? No hay un único mecanismo responsable de la acumulación de lípidos, sino más bien varios mecanismos que corrompen el movimiento normal de lípidos en el organismo. La cantidad de lípidos acumulados va a variar de acuerdo a la entrada de lípidos y a su eliminación, por lo tanto cualquier mecanismo o mecanismos que aumenten la entrada de lípidos mientras la eliminación se mantenga normal, o que mientras la entrada de lípidos sea normal, pero se disminuya su eliminación, van a causar esteatosis.

Los mecanismos que crean una sobreproducción de lípidos, forman la esteatosis macrovacuolar, que es la forma más común de esteatosis. Los mecanismos que intervienen pueden ser obesidad, resistencia a la insulina, alcoholismo y malnutrición, entre otros.

Obesidad: Por incremento de ingesta de lípidos.
Resistencia a la insulina: Al haber resistencia a la insulina en los adipocitos, se produce la hidrólisis de los triglicéridos almacenados, aumentando los ácidos grasos en sangre.
Alcoholismo: Por una ruptura de grandes cantidades de etanol produce energía en forma de NADH, que sirve de señal a la célula para que inhiba la liberación de ácidos grasos y además activa la síntesis de triglicéridos.
Malnutrición: Puede provocar la movilización de la reserva energética en forma de ácidos grasos del tejido adiposo a la circulación general.

Los mecanismos que producen una reducida capacidad de eliminación o utilización de los lípidos, forman la esteatosis microvacuolar, causando una progresiva acumulación de ácidos grasos no utilizados, cuyo responsables son ciertas toxinas como los alcoholes, tetracloruro de carbono (usado antiguamente como extintor y refrigerante), aspirinas y la toxina diftérica.

Otros mecanismos son los conocidos en la enfermedad de Gaucher, donde los lisosomas fallan en la degradación de lípidos, y en la malnutrición proteica como en Kwashionkor, donde por falta de apoproteínas, los lípidos que iban a formar parte de ellas para producir lipoproteínas, progresivamente se acumulan. Tetraciclinas, hepatitis C y el sindrome de Reye son otros causantes.