Seminario de Integracion 2

1-Defina las siguientes entidades y coloque un ejemplo de cada una

• Tumores Primarios Multiples

Son varios tumores presentes en un paciente que tienen la misma histologia u otra, pero que no son metastasis unos de otros, sino que aparecieron independientemente.

Un ejemplo son los Sindromes MEN o Multiple Endocrine Neoplasia, que es un conjunto de sindromes que presentan tumores de glandulas endocrinas, malignos o benignos, cada una con sus propias caracteristicas. Estos sindromes se clasifican en 3:

-MEN I o Sindrome de Wermer: Es un sindrome que afecta al sistema endocrino por adenomas en el pancreas, hipofisis y paratiroides.

-MEN IIa o Sindrome de Sipple: Presenta adenomas en la glandula tiroides, paratiroides y adrenales. 

-MEN IIb: Causa multiples tumores en boca, ojos y glandulas endocrinas. Es el tipo mas grave de MEN.

• Sincronicos y Metacronicos

Estos conceptos hablan sobre la aparicion o descubrimiento de neoplasias multiples. Si una neoplasia es diagnosticada y al mismo tiempo del diagnostico, o en los 6 meses posteriores al diagnostico es descubierta otra neoplasia, se dice que ambas son sincronicas. Mientras que si una neoplasia es descubierta luego de 6 meses del diagnostico del descubierto en primer termino, se llaman metacronicos.

Unos ejemplos pueden ser, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon y osteosarcoma.

• Neoplasias Familiares

Son neoplasias que aparecen con mayor frecuencia en los miembros de una familia sin una explicacion o patron claro. Tienen caracteristicas comunes como edad precoz de aparicion, tumores que se originan en 2 o mas familiares cercanos al paciente, y a veces tumores multiples o bilaterales.

Son ejemplos carcinoma de colon, ovario, mama, cerebro, melanoma y linfoma.

• Neoplasias Hereditarias

Son neoplasias cuya aparicion es determinada en gran parte por un unico gen autosomico dominante mutante que fue heredado, en general de un gen supresor tumoral, afectando un alelo de el siendo el otro silenciado.

Ejemplo de esto es el retinoblastoma y osteosarcoma.

• Poblacion de Riesgo Aumentado de Cancer

Es un subconjunto de la poblacion de un pais, varios paises o una region geografica que a traves de generaciones y mecanismos geneticos, que tiene una tendencia mayor a sufrir un determinado tipo de cancer que el resto de la poblacion de la region a la cual pertenezcan.

Un ejemplo de esto seria el Sindrome de Mama-Ovario, donde entre el 5 y 10% de canceres desarrollados en estos organos son por mutaciones de genes BRCA 1 y BRCA 2, transmitiendose en una familia.

• Sindromes Paraneoplasicos en cancer del tubo digestivo

Son sintomas que se presentan en un paciente con cancer y que no se explican por infiltracion local, metastasis ni por produccion de hormonas si ese tumor se genero a partir de una glandula endocrina. Se cree que su causa es la sintesis de hormonas ectopicas.

Ejemplos de sindromes paraneoplasicos en cancer del tubo digestivo son policitemia o acantosis nigricans provocada por cancer gastrico.

• Marcadores Tumorales Sericos en neoplasias de estomago y colonrectal

No existe un marcador tumoral especifico para neoplasias de estomago y colonrectal, por lo tanto se usa una combinacion de varios marcadores, que son:

1- El Antigeno Carcinoembrionario o CEA, es una proteina con varios carbohidratos que se cree que tiene funcion de adhesion celular, y es un marcador general ya que esta presente en muchas neoplasias epiteliales, como el cancer de colon, pulmon y mama.

2- El CA19.9 que es una mucina tambien con varios carbohidratos, que se ve elevado en neoplasias como pancreaticas y gastrointestinales, carcinoma mucinoso de ovario y neoplasias pulmonares.

• Estudio inmunohistoquimico de la expresion de proteinas de membrana, de citoesqueleto y de productos elaborados por celulas

En la inmunohistoquimica se utilizan anticuerpos que se unen especificamente a componentes celulares o a marcadores de superficie, para poder:

1-Clasificar tumores indiferenciados, como buscar queratina que indica origen epitelial. Desmina, origen muscular y vimentina, mesenquimal.

2-Clasificar linfomas y leucemias, buscandose los CD de membrana.

3-Determinar el lugar de origen de un tumor que aparecio por metastasis.

4-Determinar moleculas con valor terapeutico y pronostico, como receptores de estrogenos

5-Produccion de proteinas, como la ERBB2 o HER2/neu (receptor de EGF) que en cancer de mama lo hace mas agresivo.

• Estudios cromosomicos y geneticos moleculares en neoplasias

1-Analisis citogenetico para ver translocaciones o amplificaciones tipicas de algunos tumores.

2-PCR, para detectar minimas muestras de ADN y amplificarlas para evaluar mutaciones de genes que pueden predisponer hereditariamente al cancer como BRCA para mama.

3-Analisis de micromatrices de ADN, para ver el perfil molecular de las celulas cancerosas.

4-Citometria de flujo, para medir el contenido de ADN de una neoplasia, que a mayor cantidad, peor pronostico.

2- Neoplasias de Colon

Establezca la secuencias de cambios morfologicos del epitelio colonico normal al carcinoma invasor y su relacion con la perdida de genes supresores de neoplasias y las mutaciones de protooncogenes. Defina carcinoma de colon hereditario no polipoide. Establezca la clasificacion TNM del cancer colorectal. Factores ambientales y geneticos en el desarrollo del cancer colonico

Factores geneticos y ambientales en el desarrollo del cancer colonico

Geneticos:

• Poliposis Hereditarias: Al haber mutacion en el gen APC comienza el proceso que da inicio al cancer de colon izquierdo.
• CCRHNP (Cancer Colorrectal Hereditario No Asociado a Poliposis/ Sindrome de Lynch: Al haber mutaciones heredadas en genes de reparacion del ADN (que lleva a una inestabilidad microsatelite) se produce el cancer de colon derecho.

Ambientales:

• Alto consumo de colesterol que conlleva a una alta produccion de acidos biliares, que llevan a la modificacion de la flora bacteriana, con aumento de las bacterias anaerobias que son productoras de metabolitos carcinogenicos.
• Falta de consumo de vitaminas A, C y E, que son antioxidantes.
• Dieta pobre en fibras, que produce que la mucosa este mas tiempo en contacto con la materia fecal, dandoles mas tiempos a los agentes carcinogenicos para actuar.

TNM para cancer de colon

Tumor primario (T):

Tx: se desconocen las características del tumor primario.

T0: no hay evidencia de tumor primario.

Tis: carcinoma in situ.

T1: invasión submucosa

T2: invasión de muscular propia.

T3: invasión a través de la muscular propia en subserosa o en tejidos pericolónicos no peritoneizados o tejidos perirrectales.

T4: el tumor perfora el peritoneo visceral o la cavidad peritoneal e invade otros órganos o estructuras.

Ganglios linfáticos regionales (N):

Nx: características desconocidas.

N0: no hay metástasis linfoganglionares regionales.

N1: metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos pericolónicos o perirrectales.

N2: metástasis en cualquier ganglio linfático a lo largo del curso de un tronco vascular determinado.

Metástasis a distancia (M):

Mx: se desconoce.

M0: no hay metástasis.

M1: hay metástasis.

GRUPOS DE ESTADIO:

Estadio 0: Tis N0 M0

Estadio 1: T1 N0 M0 T2 N0 M0

Estadio 2: T3 N0 M0 T4 N0 M0

Estadio 3: cualquier T, N1, M0 cualquier T, N2, M0

Estadio 4: cualquier T, cualquier N, M1

3- Neoplasias Malignas Gastricas. Variedades anatomopatologicas. Carcinoma gastrico temprano y tardio. Clasificacion. TNM. Epidemiologia, factores ambientales y geneticos.

Carcinoma Gastrico

Este tipo de carcinoma presenta una mayor frecuencia en pacientes de sexo masculino, sobretodo despues de los 50 años de edad, y es de alta incidencia en Japon.

Los predisponentes se dividen en geneticos y ambientales. Los geneticos son antecedentes familiares de este tipo de cancer, individuos con el grupo sanguineo A, falla del gen CDH1 (de la E-cadherina) para el difuso y relacion con la APF para el intestinal. Los ambientales son un alto consumo de nitrosaminas, un pobre consumo de frutas y vegetales frescos (por carencia de vitaminas, aumento del consumo de alimentos ahumados, fumar e infeccion por Helycobacter pylori.

Segun su evolucion se dividen en 

• Gastrico Precoz: Cuando ya afecto la mucosa y submucosa, pero respetando la capa muscular. Si hay metastasis en los ganglios regionales, igualmente es precoz y su importancia reside en que es una lesion potencialmente curable, con una sobrevida a los 5 años del 95%, y puede presentar 3 patrones: Plano, Exofitico y Excavado.
• Gastrico Avanzado: Se denomina de esta manera cuando afecto ademas de la mucosa y submucosa, a la capa muscular. La sobrevida cae a un 15% a los 5 años, y presenta los mismos patrones que el precoz, mas uno que es llamado linitis plastica, o estomago en bota, que es una desmoplasia intensa que borra los pliegues normales, engrosa la pared del estomago en forma difusa (2 a 3 cm de espesor), dandole consistencia de cuero.

Segun su crecimiento:

• En expansion: los que crecen horizonalmente, retardan la infiltracion, y forman al exofitico y al plano.
• Infiltrante: los que crecen en forma vertical, avanzan mas rapido y tienen mayor riesgo de metastasis. Lo hacen el excavado y la linitis plastica.

Segun su histologia:

• Carcinoma Gastrico bien diferenciado o de tipo intestinal: Se forma a partir de metaplasias intestinales previas, con crecimiento en expansion. Celulas con vacuolas apicales de mucina.
• Carcinoma poco diferenciado, tipo infiltrante gastrico o difuso: Presenta nidos de celulas en anillo de sello, con vacuolas de mucina que descplazan al nucleo hacia la periferia, comprimiendolo. Tienen crecimiento infiltrante.

TX	No se puede evaluar el tumor primario.
T0	No hay prueba de tumor primario.
Tis	Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasión de la lámina propria.
T1	El tumor invade la lámina propria, mucosa muscular o submucosa.
T1a	El tumor invade la lámina propra o la mucosa muscular.
T1b	El tumor invade la submucosa.
T2	El tumor invade la muscularis propria.b
T3	El tumor penetra el tejido conjuntivo de la subserosa sin invasión del peritoneo visceral o las estructuras adyacentes.c,d
T4	El tumor invade la serosa (peritoneo visceral) o las estructuras adyacentes.c,d
T4a	El tumor invade la serosa (peritoneo visceral).
T4b	El tumor invade las estructuras adyacentes.

N

NX	No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0	No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.b
N1	Metástasis en 1–2 ganglios linfáticos regionales.
N2	Metástasis en 3–6 ganglios linfáticos regionales.
N3	Metástasis en ≥7 ganglios linfáticos regionales.
N3a	Metástasis en 7–15 ganglios linfáticos regionales.
N3b	Metástasis en ≥16 ganglios linfáticos regionales.

M

M0	No hay metástasis a distancia.
M1	Metástasis a distancia.

 4- Confeccione un listado de al menos cinco neoplasias malignas humanas en las que

esté comprometido un virus . Mencione el mecanismo de la transformación en cada

caso ( proteínas virales intervinientes). ¿Podrían prevenirse estas neoplasias por

medio de vacunas?.

1) HPV: los de ­ riesgo pueden integrarse, producen las proteínas E6 (que degrada al P53), activa telomerasas y E7 ( secuestra la proteína RB y a  p21). Da riesgo de carcinoma de cuello uterino

2) EBV: requiere varios pasos para llegar al Linfoma Burkit

1) inmortaliza a la célula por sobreetimulación del BCL-2: esto lo hace por la proteína-1 latente de membrana (LMP-1) ,que además estimula el crecimiento de celula B infectada

2) debe haber una falla en la Inmunidad celular (LT): por un gen viral: vIL-10 , produce una citocina similar a la IL10,

3) debe haber un factor mitógeno para linfocitos B como el Paludismo, además el gen viral EBNA-2, codifica una proteína nuclear que actua como factor de transcripción e induce la producción de ciclina D

4) luego se produce la translocación entre el 8 y el 14

5) por último muta el gen RAS

3) HBV: produce una proteína x  (HBx)que activa factores de trascripción y transducción de señales que aumentan el crecimiento, además puede integrarse al genoma .Produce carcinoma hepatocelular

4) HCV: no es claro su mecanismo , al ser ARN , no se integra. Produce carcinoma hepatocelular

5) HTLV1:produce la Leucemia Humana de cel T del adulto.. Infecta CD4, contagio similar al HIV, es un retrovirus. Su gen tax, estimula la transcripcion de genes a del linfocito: Fos, e inactiva la producción de la proteina p16 y también provoca inestabilidad del genoma

Obvio que las vacunas son protectoras: Ej: para HPV, HBV

5- Explique los mecanismos por los que las neoplasias dan metástasis  preferencialmente por una vía linfática o hemática. Y por qué existen órganos  blanco de las mismas ( ej. Glándulas suprarenales en el cáncer bronquial o tejido óseo en el prostático)

La vía de metástasis ya la explique en clase: son todos los pasos (desde la perdida de cadherinas). Recuerden que la metástasis se produce según 2 teorías:

1) por drenaje directo

2) Por elección: ej : pulmón tiene preferencia por suprarrenales. Se explica por atracción por factores de crecimiento (podría ser IGF) o porque encuentra receptores adecuados

6- Medidas de Prevención del Cáncer: ejemplos

Disminuir el consumo de grasas

Aumentar el consumo de frutas y vegetales frescos (aporta vitaminas antioxidantes)

No consumir alimentos ahumados

No consumir alimentos muy calientes

Peso saludable, combatir la obesidad

Realizar actividad física

Abandonar el tabaco

Consumo moderado de alcohol

No exponerse al sol en horarios peligrosos, uso de protectores

Evitar el contacto con determinados agentes químicos cancerígenos o de los que no se tiene la seguridad de que no provocan cáncer

Si es madre, amamantar durante por lo menos 6 meses

Vacunas: Contra la Hepatitis B y contra HPV

Consulta precoz en caso de historia familiar de neoplasias

Tratamiento y control de las inflamaciones crónicas (principalmente en aparato digestivo)

Preventivos y/o diagnostico precoz

Pap de cuello uterino en mujeres a partir de inicio sexual

Mamografía

En el hombre Psa a partir de los 50 años

Linfoma Difuso de Celulas B Grandes

Linfoma

Un linfoma es un tipo de neoplasia hematologica (o conjunto de enfermedades neoplasicas) que se origina en linfocitos B o linfocitos T que se dividen con mayor rapidez que los normales o su vida es mas larga que los normales. Los linfomas pueden aparecer en los ganglios linfaticos, medula osea, bazo, sangre o en otros organos, donde forman masas solidas o tumores, por eso es que se los llama "cancer de sangre solidos" para diferenciarlos de las leucemias, el otro tipo de cancer hematologico que generalmente no forma tumores.

Sintomas

El paciente con linfoma va a referir sintomas bastante inespecificos, principalmente una inflamacion de ganglios linfaticos, fiebre, sudoracion nocturna y perdida de peso, y tambien perdida del apetito, cansancio y prurito.

¿Como sabe uno como medico si alguien con estos sintomas tiene un linfoma o no?

Diagnostico

Se realiza una biopsia de un ganglio linfatico, tomando parte de el o retirando su totalidad, y se observa al microscopio. Luego se lleva a cabo su clasificacion (que tipo de linfoma es) y su estadificacion (cuan desarrollada esta la enfermedad en el paciente), y de esto va a depender el tratamiento y el pronostico.

Clasificacion

Mediante las caracteristicas histopatologicas del ganglio, se diagnostica el linfoma y luego se lo clasifica, mediante 3 tecnicas:

• Inmunofenotipificacion
• Citometria de flujo
• Tecnica FISH

La inmunofenotipificacion junto a la citometria de flujo, logran mediante el marcado de proteinas en la membrana plasmatica de las celulas linfoides encontradas en la biopsia y el procesamiento de ellas en el citometro de flujo (Equipo en el cual las celulas son pasadas en fila mediante el flujo de ellas en un liquido y tras ser marcadas son seleccionadas o contadas por el laser del equipo), que se vayan viendo ciertas caracteristicas de las celulas neoplasicas.

La tecnica de FISH o Hibridacion Fluorescente In Situ tambien es un proceso de clasificacion de las celulas neoplasicas, pero se hace mediante la hibridacion de sondas de ARN o ADN que se unen a zonas especificas en el ADN de las celulas.

Gracias a estas tecnicas entonces, los linfomas pueden clasificarse en:

• Linfomas Hodgkin y No Hodgkin.

Y dentro de los Linfomas No Hodgkin, ordenados en orden decreciente de frecuencia de aparicion:

Estadificacion

La estadificacion sirve para establecer la dispersion del linfoma en el cuerpo, debido a que de esto depende el pronostico y el tratamiento. En general se usa la estadificacion de Ann Arbor, usado para linfomas Hodgkin y No Hodgkin:

• Estadio 1: Linfoma localizado, una sola region ganglionar o un organo afectado.
• Estadio 2: Dos o mas regiones ganglionares afectadas en el mismo lado del cuerpo, de los dos en los que el diafragma divide al cuerpo.
• Estadio 3: Dos o mas regiones ganglionares sobre o debajo del diafragma.
• Estadio 4: Linfoma disperso, multiples organos, con o sin afectacion de ganglios.

Y se le agregan las caracteristicas:

• A: Ausencia de sintomas sistemicos.
• B: Presencia de sintomas sistemicos.
• S: Bazo afectado (de Spleen).
• E: Extraganglionar, el linfoma ya ha salido de los ganglios a organos o se origino en ellos.
• X: Es usado cuando el tumor mas grande es mayor a 10 cm o si el mediastino esta agrandado 1/3.

Tratamiento y Pronostico

Dependen del tipo de linfoma y su estadificacion.

Linfoma Difuso de Celulas B Grandes

El Linfoma Difuso de Celulas B Grandes, es el tipo de Linfoma mas frecuente en adultos (7-8 casos cada 100.000 personas), y es por eso que puse la foto de Andy Withfield, el actor principal de la serie Spartacus: Blood and Sand en la primera temporada, al cual se le dio el diagnostico de este tipo de linfoma durante la grabacion de la serie, y tras recibir tratamiento durante 1 año, murio el 11 de Septiembre del 2011.

Es un linfoma que ocurre en general alrededor de los 70 años de edad, aunque en casos raros ocurre en niños o en adultos jovenes, y se presenta como una masa de crecimiento rapido a veces con sintomas inespecificos como sudoracion nocturna, perdida de peso y fiebre.

Diagnostico

Clasificacion

El sistema de clasificacion de la OMS ofrece 12 subtipos, dentro de los cuales el linfoma difuso de celulas B grandes puede entrar, aunque en general, la gran mayoria de estos linfomas son clasificados simplemente como "Linfoma Difuso de Celulas B NOS" (Not Other Specified), si es que no caen en la categoria de Inclasificable por tener caracteristicas tanto del Linfoma Difuso de Celulas B como de otros tipos de linfoma.

Estas celulas linfoides tienen el tamaño de un histiocito o del doble del tamaño de un linfocito B normal, apareciendo de novo o de una transformacion de un linfoma no hodgkin de celulas pequeñas.

Histopatologicamente pueden aparecer 3 tipos de tumores:

Estos tumores se caracterizan por presentar infiltracion difusa que borra parcial o totalmente la arquitectura interfolicular o sinusoidal.

• Centroblastico: Con celulas medianas a grandes con nucleos polilobulados con escaso citoplasma con presencias de inmunoblastos (<90%).
• Inmunoblastico: Mas del 90% de celulas grandes con citoplasma basofilo y nucleo vesiculoso con un nucleolo central prominente.
• Anaplasico: Con celulas grandes con mucho citoplasma, nucelos bizarros que remedan celulas de Reed-Sternberg. Estas celulas infiltran sinusoides o se ponen en una disposicion que hace parecer que hay metastasis.

Tambien se hace en base genetica.

Tratamiento

Depende del lugar donde este localizado, del tipo y estadio, pero lo mas comun es el uso de CHOP-R, quimioterapia.

• C: Ciclofosfamida, causa daño al ADN por formacion de puentes cruzados.
• H: Hidroxidaunouribicina, causa daño al ADN siendo un agente intercalante, o sea que se introduce entre el ADN.
• O: Oncovin, impide la duplicacion celular por union a tubulina.
• P: Prednisona, corticoesteroides.
• R: Rituximab, anticuerpo contra la proteina de membrana CD20 solo encontrada en linfocitos B, destruyendolas.